Хвороба Фабрі: причини, симптоми, лікування

Хвороба Фабрі (церамидтригексозидоз, хвороба Андерсона, дифузна універсальна ангиокератома, спадковий дистонический липидоз) – це спадкове захворювання обміну речовин, пов’язане з накопиченням гликосфинголипидов (вид жирів) у деяких клітинах організму людини. Найчастіше хвороба проявляє себе порушенням зору, специфічними шкірними змінами у вигляді ангиокератом, нирковою недостатністю, проблемами з серцем, ураженням нервової системи. Захворювання носить прогресуючий характер і скорочує тривалість життя. Однак, на сьогоднішній день, досягнуті значні успіхи в лікуванні захворювання за допомогою замісної терапії. З цієї статті Ви зможете дізнатися про причини, ознаки і методи лікування хвороби Фабрі.

Хвороба Фабрі відома з 1898 року, коли була вперше описана лікарями Фабрі і Андерсоном, ім’я яких носить. Це дуже рідкісне захворювання, поширеність його становить від 1 : 117 000 до 1 : 476 000 населення.

Захворювання відноситься до лизосомным хвороб накопичення. При хворобі Фабрі виникає дефіцит або зниження активності ферменту лізосом α-галактозидази А. З-за цього не повністю розщеплюються гликосфинголипиды. Проміжні продукти обміну жирів (глоботриаозилцерамид і галабиозилцерамид) відкладаються в різних органах і тканинах, викликаючи порушення їх функції. Перш за все, накопичення відбувається в ендотеліальних і гладком’язових клітинах судин, клітинах нирок, серцевого м’яза, центральної нервової системи, клітини рогівки.

Причини

В основі захворювання лежить генетичний дефект статевий Х-хромосоми. В одному з ділянок цієї хромосоми закодована інформація про ферменті α-галактозидазе А. Якщо виникає мутація, то це призводить до зниження кількості цього ферменту або зменшення його активності.

Дефект має рецесивний характер успадкування. Що це означає? Оскільки у чоловічої статі тільки одна Х-хромосома (а друга – У), то у хлопчиків за наявності патологічної Х-хромосоми завжди розвивається класична картина захворювання. Хворий чоловік обов’язково передасть мутантную Х-хромосому всім своїм дочкам без винятку (тобто в 100% випадків), а ось сини в нього будуть здоровими.

У жінок дві Х-хромосоми. Якщо одна з них мутантна, то у таких жінок виникають клінічні прояви, але вони менш виражені, пізніше розвиваються і повільніше прогресують, майже завжди це атипові форми хвороби. Якщо ж у жінки співпадуть обидві мутантні Х-хромосоми, одна від батька, інша – від матері (імовірність чого практично дорівнює нулю, враховуючи поширеність захворювання), тоді також розвивається класична картина хвороби Фабрі. Жінка може передати мутантную Х-хромосому як синів, так і дочок (за наявності однієї мутантної Х-хромосоми ймовірність становить 50%).

Симптоми

Одним з проявів хвороби Фабрі може бути ішемічний або геморагічний інсульт.

Відомо дві форми захворювання:

  • класична: з початком в дитячому і підлітковому віці, з полиорганным ураженням;
  • атипова: з пізнім початком та ізольованим ураженням одного органу (наприклад, нирок або серця).

Хоча хвороба передається по спадку, але її прояви навіть у членів однієї сім’ї бувають різними. Тобто зовсім не обов’язково, щоб у одного хворого одночасно спостерігалися всі симптоми захворювання. У більшості випадків, при класичній формі хвороби Фабрі симптоми з боку різних органів і систем з’являються поступово, по мірі прогресування захворювання.

При класичній формі захворювання вперше дає про себе знати в дитячому віці (зазвичай до 10 років).

Які ж клінічні ознаки ураження органів та систем при хворобі Фабрі? Це можуть бути:

  • шкірні прояви: так звані ангиокератомы. Це плями на шкірі діаметром у кілька міліметрів різного кольору від червоного до синього. Плями можуть бути плоскими або трохи виступати над рівнем шкіри. Вони зазвичай розташовуються на сідницях, стегнах, в паху, в області пупка, на пальцях рук, на колінах і ліктях, рідше — на обличчі у вигляді «метелика». При натисканні плями не зникають. Саме по собі їх наявність не доставляє занепокоєння хворого, крім косметичного дефекту. З’являються в дитячому віці і поступово збільшуються в розмірах у міру дорослішання. Можлива поява подібних плям на слизовій оболонці рота і кон’юнктиві. За своєю будовою ангиокератомы представляють собою розширені кровоносні судини, покриті декількома шарами шкіри;
  • поліневропатії: досить характерна ознака хвороби Фабрі. Проявляють себе наступним чином: хворих турбує пекуча і сильний біль у кінцівках. Біль виникає при невеликому больовому подразненні, при незначній зміні температури навколишнього середовища (особливо у відповідь на теплу та гарячу воду). Разом з болями в кистях і стопах з’являються відчуття печіння, поколювання, повзання мурашок (парестезії), які довго не проходять, мучачи хворих. Крім постійних болів невропатического характеру можуть виникати больові кризи: це болісні болі в кінцівках, що віддають в інші частини тіла, що тривають від декількох хвилин до декількох днів, що супроводжуються підвищенням температури тіла, ШОЕ, не знімаються навіть наркотичними препаратами. Кризи виникають у відповідь на зміну погоди, фізичне навантаження, підвищення температури тіла, стрес, прийом алкоголю. Ще однією ознакою поліневропатії при хворобі Фабрі є зниження або відсутність потовиділення (гіпо — або ангідроз);
  • ураження центральної нервової системи: основною причиною «страждання» центральної нервової системи при хворобі Фабрі є відкладення церамідів в стінках судин невеликого калібру. В результаті цього виникають ішемічні та геморагічні інсульти. Іноді хвороба дебютує з розвитку інсульту. Всі випадки інсультів у людей молодого віку підозрілі щодо хвороби Фабрі. Інсульти стають причиною розвитку паралічів, порушення чіткості і розуміння мовлення, порушення координації, судомного синдрому. Якщо ж нестачу кровопостачання тканини мозку розвивається поступово, то тоді у хворого поступово погіршується пам’ять, розумові процеси сповільнюються, можливе порушення поведінки та виникнення психічних розладів;
  • ураження нирок: починається все з незначної втрати білка з сечею (в нормі білок з сечею не виділяється). Це явище називається протеїнурія. Поступово наростає протеїнурія, з сечею втрачається значна кількість білка, що призводить до набряків. Вміст білкових фракцій в крові знижується. Поступово ниркові канальці «забиваються», і розвивається хронічна ниркова недостатність. І тоді організм не в змозі позбутися від «шлаків», інтоксикація наростає. Крім того, ураження нирок призводить до виникнення артеріальної гіпертензії, тобто підвищеного артеріального тиску, що може посилювати прояви захворювання з боку центральної нервової системи і серця. Єдиний спосіб лікування термінальної ниркової недостатності – пересадка нирки, або таким хворим показаний постійний гемодіаліз. Досить часто ниркова недостатність стає причиною смерті пацієнтів;
  • ураження серця: також може ставати причиною скорочення тривалості життя людей з хворобою Фабрі. У більшості хворих розвивається потовщення (гіпертрофія) стінок лівого шлуночка вже в молодому віці. Цей стан називається гіпертрофічною кардіоміопатією. Кровоносні судини серця не в змозі забезпечити необхідною кількістю глюкози таку товсту стінку міокарда. У таких хворих з’являються симптоми стенокардії, можливий навіть інфаркт міокарда. Поряд з гіпертрофією розвивається фіброз, насосна функція серця страждає, і з’являється серцева недостатність. Порушення харчування стінок серця призводить до виникнення порушень серцевого ритму. Це може бути синдром слабкості синусового вузла, атріовентрикулярна блокада, мерехтіння передсердь. Порушення серцевого ритму можуть стати причиною раптової смерті таких хворих. Іноді при хворобі Фабрі розвивається ураження клапанів серця і великих судин – частіше це мітральна недостатність і стеноз аорти;
  • офтальмологічні порушення: виявляються у 70-90% хворих. Виникає помутніння рогівки у вигляді завитків. Можливо поступове формування катаракти, що, поряд з ураженням судин сітківки, стає причиною важкої втрати зору;
  • ураження шлунково-кишкового тракту: не дуже частий симптом при хворобі Фабрі. Можливі нудоти, блювоти (слід мати на увазі, що вони можуть бути пов’язані з інтоксикацією з-за хронічної ниркової недостатності), послаблення стільця аж до діареї;
  • кістково-суглобові прояви: періодичні болі в суглобах, підвищення температури і ШОЕ симулюють суглобові хвороби. З часом можливо розвиток деформації міжфалангових суглобів кистей і стоп, асептичного некрозу голівки стегнової кістки. В результаті обмінних порушень поступово кальцій «вимивається» з хребців, і розвивається остеопороз;
  • порушення в системі згортання крові: полягають у розвитку тромбозів периферичних вен. Можливі спонтанні тромбоемболії (наприклад, тромбоемболія легеневої артерії), від яких хворий може загинути;
  • порушення слуху та координації: при хворобі Фабрі хворі часто скаржаться на шум у вухах, у них поступово знижується слух. З вестибулярних порушень характерні часті запаморочення і, внаслідок цього, нестійкість при ходьбі.

Захворювання протікає таким чином, що до 30-40 років у хворих є цілий «букет» різних симптомів. Зазвичай до цього віку при класичній формі хвороби хворий страждає від вираженої ниркової недостатності і має ряд судинних проблем з боку центральної нервової системи або серця.

Слід пам’ятати, що існують атипові варіанти перебігу захворювання, при яких спостерігається ураження одного органу або системи. При цьому хвороба проявляє себе вже в зрілому віці, наприклад, раптовим інсультом в 40 років або серцевою недостатністю неясного генезу.

Діагностика

Крім різноманітних клінічних проявів для підтвердження діагнозу хвороби Фабрі, необхідно визначення активності лизосомального ферменту α-галактозидази А в культурі клітин шкірних фібробластів, лейкоцитах, сироватці крові, плазмі, будь біоптаті (шкіри, нирок та ін).

Молекулярно-генетичні методи діагностики дозволяють виявити мутацію в певній ділянці Х-хромосоми. Такі методи дозволяють проводити пренатальну (допологову) діагностику для виключення захворювання у плода в сім’ях, де спостерігалася мутація.

Лікування

З 2001 року в лікуванні захворювання успішно використовується замісна терапія рекомбінантними препаратами α-галактозидази А. Це такі лікарські засоби, як Реплагал і Фабразим. Реплагал застосовується внутрішньовенно в дозі 0,2 мг/кг два рази на місяць, а Фабразим – по 1,0 мг/кг два рази на місяць. Обидва препарати порівнянні між собою по ефективності. На тлі застосування цих препаратів вдається домогтися зниження вираженості больового синдрому, регресу гіпертрофії міокарда лівого шлуночка, стабілізувати функцію нирок і запобігти розвитку хронічної ниркової та серцевої недостатності.

Перспективи в лікуванні стоять за генною інженерією. Потенційно успішним, можливо, стане впровадження нормального гена (штучно створеного), що кодує α-галактозидазу А, в клітини організму людини, зокрема, в кістковий мозок.

Болезнь Фабри причины симптомы лечениеПоряд із замісною терапією проводиться симптоматичне лікування. Для зменшення болісних болів і парестезій використовують антиконвульсанти (Карбамазепін, Габапентин, Прегабалин, Дифенін). Рекомендується утримуватися від фізичних навантажень, уникати стресів і змін температури. Також зі знеболювальною метою використовують пластирі та мазі з лідокаїном на зону локалізації больових відчуттів.

Проблеми з нирками і підвищений артеріальний тиск ниркового генезу нівелюють шляхом застосування інгібіторів АПФ (Раміприл, Лізиноприл, Престариум, Енап) та блокаторів рецепторів ангіотензину II (Ірбесартан, Валсартан, Лосартан). У випадках, коли ниркова недостатність досягає термінальній стадії, показаний гемодіаліз або пересадка нирки.

Враховуючи схильність до тромбоутворення, таким хворим призначають постійно приймати Аспірин, Кардіомагніл або Клопідогрель, щоб запобігти ускладнення у вигляді тромбозів і тромбоемболій. Ці заходи одночасно служать профілактикою розвитку інсультів.

При порушеннях серцевого ритму використовують антиаритмічні препарати.

Косметичні дефекти (ангиокератомы) можуть бути видалені за допомогою лазерної терапії.

Таким чином, хвороба Фабрі – це рідкісне спадкове захворювання з ураженням багатьох органів. Найчастіше воно виявляє себе вже в дитячому віці, але можливі і більш пізні форми (особливо у жінок). Якщо хворобу не лікувати, вона стає причиною вираженої ниркової або серцевої недостатності, інсульту, тромбоемболії, від яких хворий може загинути. Застосування замісної терапії дозволяє запобігти грізні ускладнень і збільшити тривалість і якість життя таких хворих.