Глікогенози: види, симптоми, лікування

Глікогенози – це група досить рідкісних спадкових захворювань, пов’язаних з дефектами різних ферментів, необхідних для синтезу і розпаду глікогену. При цьому відбувається накопичення нормального або «неправильного» глікогену в органах і тканинах людини, що і викликає клінічні прояви захворювання. Переважне накопичення глікогену може відбуватися в печінці, м’язах, нирках. Всього описано 12 форм гликогенозов, відмінність яких полягає в характері ферментної недостатності. Прогноз у кожного виду гликогеноза свій: деякі мають сприятливий перебіг, і хворі доживають до старості, інші – закінчуються летально ще в дитячому віці. Захворювання відносять до категорії невиліковних, специфічна терапія на даний момент відсутня. Основна роль в лікуванні відводиться дієтотерапії з високим вмістом вуглеводів. У цій статті ми поговоримо про всіх відомих медицині різновидах гликогенозов, їх симптоми та можливості лікування.

Що таке глікоген і для чого він потрібен?

Глікоген є складним вуглеводом, який синтезується шляхом з’єднання між собою молекул глюкози, що надходить з їжею. Він являє собою стратегічний запас глюкози в клітинах. Зберігається переважно в печінці і м’язах з тією особливістю, що глікоген з печінки при розщепленні забезпечує глюкозою весь організм людини, а глікоген м’язів – лише самі м’язи. Глікоген в печінці може становити 8% від її ваги, а в м’язах – всього 1% . Але при цьому за рахунок того, що загальна м’язова маса в організмі значно більше, ніж маса печінки, м’язовий запас перевищує печінковий. Невелика кількість глікогену міститься в нирках.

Як тільки людина приступає до якогось роду діяльності (фізичного або розумового), йому потрібно енергія, яку він черпає при розщепленні глікогену і глюкози. Спочатку розщеплюється глюкоза, що міститься в крові, проте коли її запаси вичерпуються (а надходження ззовні немає), витрачається глікоген. Витрачений запас глікогену потім знову поповнюється (при надходженні їжі).

Таким чином, глікоген дозволяє людині вести активну діяльність при відносно великих перервах в їжі, а не бути «прив’язаним до тарілці».

Етапи перетворення глюкози в глікоген і його розщеплення в зворотному напрямку здійснюються за допомогою різних ферментів, причому в печінці і м’язах вони різні. Порушення діяльності таких ферментів і призводять до розвитку гликогенозов.

Глікогенози зустрічаються в середньому з частотою 1 випадок на 40-68 000 населення. Вони завжди носять спадковий характер, тобто виникають тоді, коли в результаті генних порушень змінюється кількість або активність одного з ферментів, необхідних для біохімічних процесів створення і розщеплення глікогену. Тип спадкування, в основному, аутосомно-рецесивний (не пов’язаний з підлогою, і для його появи необхідно збіг патологічних генів, отриманих від батька і від матері). З усіх 12 різновидів гликогенозов, відомих на сьогоднішній день, 9 є печінковими формами, 2 – м’язовими, 1 – небудь м’язової, або генералізованої (з ураженням практично всього організму). У кожної з різновидів гликогенозов є свої відмітні особливості.

Види гликогенозов

Глікогенез 0 типу (агликогеноз)

При гликогенозе часто розвиваються гіпоглікемічні стани, що вимагають введення глюкози.

Цей вид гликогеноза виникає при дефект ферменту, задіяного у створенні глікогену з глюкози, в результаті чого глікоген просто не утворюється в достатній кількості. Тобто виникає дефіцит глікогену, тому цей глікогенез стоїть під нульовим номером, як би відособлено від інших.

При агликогенозе як тільки весь цукор, який є в крові, витратиться, розвивається гіпоглікемічний синдром з втратою свідомості аж до коми. Захворювання проявляє себе практично з перших днів життя, особливо за відсутності у матері достатньої кількості молока при грудному вигодовуванні. Великі перерви між годуваннями, нічний проміжок стають причинами розвитку коматозного стану.

Кома розвивається внаслідок відсутності достатнього енергетичного забезпечення мозку. Дуже велика ймовірність смертельного результату в ранньому дитячому віці. Якщо ж їм вдається вижити, то розвиток таких дітей, як розумовий, так і фізичний значно відрізняється від однолітків в гіршу сторону. Введення глюкози внутрішньовенно виводить таких хворих із коматозного стану, однак при цьому досить довго зберігається гіперглікемія (оскільки не синтезується глікоген).

Глікогенез I типу (хвороба Гирке)

У таких дітей може без видимої причини підвищуватися температура тіла.

Джерелом цього різновиду є дефіцит глюкозо-6-фосфатази. Наслідком стає надмірне акумулювання глікогену в печінці і нирках. В крові спостерігається низький вміст глюкози (гіпоглікемія). Виникає своєрідний парадокс: глікогену надлишок, але розщепити його нічим, тому виникає дефіцит глюкози. Хворі вимагають дуже частих прийомів їжі, щоб концентрація глюкози в крові була достатньою для забезпечення енергетичних потреб.

Хвороба проявляє себе в перші роки життя. У таких дітей немає апетиту, виникають часті блювоти. Спостерігаються проблеми з диханням через обмінних порушень: задишка, кашель. Гіпоглікемії можуть призводити до розвитку ком з судомами. Часто підвищується температура без інфекційних причин.

Відкладання глікогену в печінці і нирках призводить до збільшення цих органів з порушенням їх функції. З-за ураження печінки розвивається геморагічний синдром (схильність до спонтанних кровотеч), порушення фільтраційної функції нирок призводить до накопичення сечової кислоти. Якщо смертельний результат не наздоганяє хворих в ранньому віці, то в подальшому вони відстають у фізичному розвитку, мають непропорційне тіло (велика голова з «ляльковим» виразом обличчя). Розумовий розвиток не страждає. Характерна гіпотонія і гіпотрофія м’язів. Статеве дозрівання наступає значно пізніше, ніж у однолітків. У деяких хворих спостерігається зниження кількості нейтрофілів в крові. Часто приєднуються вторинні бактеріальні інфекції. Хворих, яким вдалося вижити і подорослішати, наздоганяють подагрическая нефропатія і аденоми печінки. Ураження нирок стає причиною втрати білка з сечею і підвищення артеріального тиску. Може виникнути ниркова недостатність. Аденоми печінки можуть перероджуватися в рак.

Глікогенез II типу (хвороба Помпи)

Цей різновид може бути представлена у вигляді двох форм: генералізованої (недолік ферменту спостерігається в печінці, нирках, м’язах) і м’язової (дефіцит ферменту тільки в м’язах).

Генералізована форма дає про себе знати в перші півроку життя. Пов’язана з дефіцитом α-глюкозидази. Поганий апетит, неспокій, млявість, низький м’язовий тонус, затримка розвитку, порушення дихання стають першими симптомами. Поступово збільшуються в розмірах серце, печінка, нирки, селезінка. З боку дихальної системи розвиваються часті бронхіти та пневмонії. Розвивається серцева недостатність. Ураження нервової системи проявляється паралічами, порушенням ковтання. Прогноз для життя при генералізованій формі несприятливий.

М’язова форма має більш сприятливий перебіг. Є результатом дефіциту кислим α-1,4-глюкозидази тільки в м’язах. Заявляє про себе пізніше: приблизно 15-25 років. Основним проявом м’язової форми є слабкість і зниження тонусу м’язів. Крім м’язових проблем, що виникають порушення постави (сколіотична деформація грудного відділу хребта), явища незначною серцевої недостатності. Хворі з цією формою захворювання доживають до старості.

Глікогенез III типу (хвороба Кору, хвороба Форбса, лимитдекстриноз)

Це найпоширеніший глікогенез. Його причиною стає недостатність амило-1,6-глюкозидази, в результаті чого синтезується неправильний глікоген. Неправильний глікоген депонується в печінці, серці та м’язах. Початкові ознаки захворювання виявляються ще у немовлят. У таких дітей часті блювання, затримка у фізичному розвитку, «лялькове обличчя. Гіпоглікемії можуть призводити до втрати свідомості. М’язовий тонус знижується, поряд з цим спостерігається потовщення м’язів, пов’язане з накопиченням глікогену. З цієї ж причини потовщується серцевий м’яз (гіпертрофія міокарда), із-за чого порушується серцева провідність і ритм серця.

Іноді після періоду статевого дозрівання хвороба протікає менш агресивно. При цьому порушення печінки відходять на другий план, а домінуючою симптоматикою стає м’язова слабкість і витончення м’язів (переважно литкових).

Глікогенез IV типу (хвороба Андерсена, дифузний глікогенез з цирозом печінки, амилопектиноз)

Стає результатом дефіциту амило-(1,4-1,6)-трансглюкозидазы. Це призводить до утворення неправильного глікогену. Ця різновид гликогеноза може успадковуватись сцепленно з підлогою, а не тільки аутосомно. З перших днів життя починається відкладення неправильного глікогену в печінці. Це швидко призводить до порушення діяльності клітин печінки, застою жовчі, розвитку гепатиту, а потім і цирозу печінки. Жовтяниця, підвищена кровоточивість, збільшення живота в розмірах з накопиченням рідини в черевній порожнині (асцит), шкірний свербіж, інтоксикація організму, – все це наслідки розвинувся цирозу печінки. Розвиваються генералізована м’язова гіпотрофія і важка кардіоміопатія. Часто приєднуються бактеріальні інфекції. Смертельний результат настає на 3-5 році життя.

Глікогенез V типу (хвороба Мак-Ардла, миофосфорилазная недостатність)

Це виключно м’язовий глікогенез, тому що в основі лежить недолік такого ферменту, як м’язова фосфорілаза. У м’язовій тканині відбувається відкладення нерасщепленного глікогену, з-за чого м’язи ущільнюються і товщають, однак при цьому стають дуже слабкими, швидко утомляющимися. Виникають хворобливі м’язові спазми при фізичному навантаженні, які можуть супроводжуватися підвищеною пітливістю і блідістю шкірних покривів, тахікардією. З сечею може виділятися м’язовий білок. Всі ці прояви виникають до підліткового періоду і поступово наростають. Можливе формування контрактур великих суглобів. Порівняно з іншими різновидами гликогенозов, глікогенез V типу є доброякісним захворюванням.

Глікогенез VI типу (хвороба Герса, гепатофосфорилазная недостатність)

В основі такого гликогеноза лежать проблеми з фосфорилазой печінки. В результаті накопичується глікоген в печінці. Вже у немовлят спостерігається збільшення розмірів печінки, відзначається відставання дитини у розвитку, діти слабо набирають вагу. Разом з іншими обмінними порушеннями в крові виявляють підвищений вміст жиру. Відзначається збільшений вміст глікогену в червоних кров’яних тільцях (еритроцитах).

Глікогенез VII типу (хвороба Таруи, миофосфофруктокиназная недостатність)

Захворювання пов’язане з дефіцитом миофосфофруктокиназы м’язів, з-за чого в них виникає відкладення глікогену. За своїми клінічними ознаками глікогенез VII типу практично не відрізняється від гликогеноза V типу і також має відносно доброякісний перебіг.

Глікогенез VIII типу (хвороба Томсона)

При цьому гликогенозе не відома точна генетична причина, а недолік ферменту виявлено в печінці й головному мозку. На перше місце виходять порушення в нервовій системі. Характерним є ністагм (мимовільні дрожательные руху очних яблук), що називають «очима танцюючими» в даному випадку, дискоординація м’язових скорочень, що проявляється неточністю рухів. Поступово розвиваються порушення м’язового тонусу, парези, судомні посмикування. Неврологічні розлади неухильно прогресують. Печінка збільшується в розмірах, наростають прояви печінкової недостатності. У таких хворих немає перспектив дожити до середнього віку, захворювання закінчується смертю в дитинстві.

Глікогенез IX типу (хвороба Хага)

Це різновид гликогеноза передається зі статевою хромосомою. Джерелом є дефіцит ферменту в печінці. Накопичення глікогену приводить до печінкової недостатності.

Глікогенез X типу

Ця різновид описана лише єдиний раз в усьому світі. Тип успадкування встановити не вдалося. Захворювання протікало з збільшенням печінки, супроводжувалося болем і напругою м’язів при залученні їх у роботу.

Глікогенез XI типу (хвороба Фанконі-Бикеля)

Глікогенез з невстановленим механізмом передачі. Ферментні дефекти виявлені в печінці і нирках. Цього різновиду гликогенозов властиво збільшення розмірів і ущільнення печінки, відставання в рості. Відмінністю від інших різновидів гликогенозов є зменшення кількості фосфатів у крові і розвиток у зв’язку з цим рахіту. По досягненні періоду статевого дозрівання спостерігається тенденція до деякого покращення стану: печінка зменшується в розмірах, вміст фосфору нормалізується, діти починають рости.

Лікування

Кукурудзяний крохмаль забезпечує дитину глюкозою на кілька годин, це допомагає уникнути гіпоглікемії в нічний час.

Глікогенози, як і практично всі генетичні захворювання, є невиліковною патологією. Всі заходи медичної допомоги, по суті, є симптоматичними. Тим не менш, оскільки ряд гликогенозов має сприятливий прогноз для життя при дотриманні ряду умов (зокрема м’язова форма II типу, III, V, VI, VII, IX, XI тип), то лікувальні заходи сприяють зменшенню ряду симптомів і поліпшення стану здоров’я пацієнта.

В основу лікування при гликогенозах покладена дієтотерапія, що дозволяє уникнути гіпоглікемії і другорядних порушень метаболічних процесів в організмі. Суть дієти полягає у вивченні глікемічного профілю хворого і підборі такого режиму прийому їжі, який дозволить уникнути прогресування біохімічних порушень (порушень метаболізму жирів, молочної кислоти) і забезпечить достатній рівень глюкози в крові. Часті, у тому числі нічні, годування у маленьких дітей допомагають уникнути гіпоглікемії. Зазвичай призначається їжа, що містить багато білків і вуглеводів, а жири обмежуються. Процентне співвідношення приблизно таке: вуглеводи — 70%, білки – 10%, жири – 20%.

Для того щоб не доводилося годувати дитину кілька разів за ніч, може використовуватися сирої кукурудзяний крохмаль (призначається дітям старше 1 року), який розводять водою у співвідношенні 1:2. Починають введення з дози 0,25 мг/кг, потім її поступово збільшують настільки, щоб введеної дози крохмалю вистачало для забезпечення організму глюкозою на 6-8 годин, тобто на всю ніч. Таким чином, прийом крохмалю на ніч дозволяє відмовитися від нічних годувань, що забезпечує дітям повноцінний сон без перерв.

У тих випадках, коли маленькі діти страждають від частих нападів гіпоглікемії, і вплинути на це лише дотриманням дієти не вдається, призначається додаткове введення чистої глюкози або суміші, збагаченої мальтодекстрином.

При гликогенозе I типу потрібно значно обмежити продукти, що містять галактозу і фруктозу (молоко, більшість фруктів). При III типі гликогеноза таких обмежень немає. При VII типі потрібно обмежити надходження сахарози.

У ряді випадків (особливо при виникненні інших, інтеркурентних захворювань у таких дітей) одного ентерального харчування стає недостатньо, оскільки потреба організму в енергії підвищується. Тоді вдаються до годівлі через назогастральний зонд і внутрішньовенним инфузиям в умовах стаціонару.

Ті різновиди гликогенозов, при яких дефекти ферментів локалізовані тільки в м’язах, вимагають вживання фруктози всередину по 50-100 г на день, комплексу вітамінів, аденозинтрифосфорної кислоти.

З медикаментозних препаратів при гликогенозе I типу використовують препарати кальцію, вітамін Д і В1, алопуринол (для запобігання подагри і відкладення уратів в нирках), нікотинову кислоту (для зниження ризику калькульозного холециститу та запобігання панкреатиту). Якщо з нирками починає виводитися білок, тоді призначають інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (Лізиноприл, Еналаприл та інші).

Для гликогеноза II типу розроблена специфічна ферментна терапія (замісна). Препарат Миозим вводиться по 20 мг/кг кожні два тижні. Миозим являє собою створений за допомогою генної інженерії штучний людський фермент α-глюкозидазу. Природно, ефект тим більший, чим раніше розпочато лікування. Але поки що препарат дозволений до застосування лише в деяких країнах Європи, в Японії і США. Генна інженерія продовжує розробки в цьому напрямку, намагаючись синтезувати і інші ферменти, необхідні для нормального синтезу і розщеплення глікогену, щоб допомогти хворим з іншими формами гликогенозов.

Деяким хворим допомагає введення глюкокортикоїдів, анаболічних гормонів і глюкагону. Препарати стимулюють деякі біохімічні процеси (наприклад, глюконеогенез, тобто процес синтезу глюкози з невуглеводних речовин), тим самим зменшуючи прояви захворювання.

З хірургічних методів лікування при деяких формах гликогенозов використовують накладення портокавального анастомозу або трансплантацію печінки. Портокавальный анастомоз накладають хворим з тяжкою формою гликогеноза I і III типів. Він дозволяє зменшити обмінні порушення, сприяє регресу розмірів печінки, покращує переносимість гіпоглікемії. Пересадка печінки від донора здійснюється при I, III, IV типах гликогенозов. При гликогенозе I типу операція проводиться тільки при неефективності заходів дієтотерапії, при гликогенозе III типу – коли печінка хворого вже не врятувати.

Таким чином, глікогенози – це досить велика група хвороб обміну речовин з генетичними витоками. На сьогоднішній день, медицина не має 100%- ми методами ефективного лікування цієї недуги, перспективи в цьому напрямку належать генної інженерії.