Фенілкетонурія: симптоми і лікування

Фенілкетонурія (фенилпировиноградная олігофренія, хвороба Феллінга) – це спадкове захворювання, пов’язане з порушенням обміну амінокислоти фенілаланіну. В результаті накопичення токсичних продуктів з-за неправильного метаболізму розвивається відставання в розумовому і фізичному розвитку. Причому з’явилися порушення в стані здоров’я незворотні, але своєчасна діагностика захворювання може запобігти всі патологічні зміни. Лікування полягає у виключенні продуктів харчування, що містять фенілаланін. Якщо така елімінаційна дієта застосовується практично з народження, людина виростає здоровим. Давайте дізнаємося детальніше, що ж це за захворювання, чому воно проявляється, як діагностується і лікується.

Вперше описана в 1934 р. доктором Феллингом, звідки і отримала свою другу назву. Зустрічається з частотою в середньому 1: 10 000, але в різних країнах світу існують коливання від 1:2600 (у Туреччині) до 1:100 000 (в Фінляндії і Японії), в Росії від 1:5 000 до 1:10 000.

Причини фенілкетонурії

В основі захворювання лежить генетичний дефект – мутація гена 12-ї хромосоми (98% всіх випадків фенілкетонурії). Це так звана класична фенілкетонурія. Ген кодує кількість ферменту фенілаланін-4-гідроксилази. Фермент відповідає за перетворення амінокислоти фенілаланіну в організмі людини в тирозин в клітинах печінки. Фенілаланін – це амінокислота, яка міститься в білкових продуктах (м’ясо, риба, молоко, яйця та інші).

При мутації гена кількість ферменту знижується, що призводить до накопичення фенілаланіну та продуктів проміжного метаболізму в тканинах організму. Організм намагається позбутися фенілаланіну і продуктів його розпаду, виводячи їх з сечею.

Подібні порушення обміну речовин призводять до порушення будови нервових провідників, зниження утворення нейромедіаторів. Все це, поряд з прямим токсичною дією надлишку фенілаланіну, призводить до розвитку розумових порушень, які є основним проявом захворювання.

Фенілкетонурія успадковується за аутосомно-рецесивним типом, тобто не залежить від статі, і виникає при збігу двох патологічних генів від батька і матері.

Решта 2% випадків фенілкетонурії пов’язані з іншими генетичними дефектами і залежать від концентрації інших ферментів (дигидроптеридинредуктазы та ін). Вони мають ті ж клінічні прояви, але не піддаються лікуванню дієтою. Такі варіанти відносять до атипового перебігу захворювання. Серед них прийнято виділяти фенілкетонурію II і III. Генетичний дефект при фенілкетонурії II розташовується в 4-й хромосомі, при III – в 11-й хромосомі.

Симптоми

У дітей з фенілкетонурією світле волосся, бліда шкіра і блакитні очі.

Дитина з фенілкетонурією народжується зовні здоровим, тобто нічим не відрізняється від інших дітей. З надходженням їжі в організм починається потрапляння білка, а значить і фенілаланіну. Останній поступово накопичується, і зазвичай до 2 місяців життя з’являються перші симптоми: млявість або неспокій, відсутність інтересу до навколишнього світу, зригування, зміни м’язового тонусу. Іноді зригування настільки часті і рясні, що виникає підозра на патологію шлунково-кишкового тракту (пілоростеноз). Дитина з-за зригувань може погано набирати у вазі.

До 4-6 місяців стає очевидною затримка психічного розвитку. Дитина не стежить за іграшкою, не реагує на звук, не дізнається батьків. Чим довше триває надходження фенілаланіну в організм з їжею, тим виражено порушення психічної та розумової сферах. Розвиток мовлення різко затримується. Іноді словниковий запас може обмежуватися кількома словами. Якщо діагноз не буде виставлений і не буде розпочато лікування, то до 3-4 років розумові порушення досягнутий ступеня ідіотії (найважча ступінь олігофренії).

Особливістю клінічного перебігу фенілкетонурії є незворотність виникли психічних та інтелектуальних змін. Тобто при пізньому виявленні допомогти таким дітям вже не можна – на все життя залишаються розумово відсталими.

Фізичний розвиток також відстає: діти пізніше починають тримати голову, перевертатися, сидіти. Коли такі діти починають ходити, то при цьому вони широко розставляють ноги, згинаючи їх одночасно в колінних і тазостегнових суглобах. Хода покачивающаяся, дрібними кроками. У положенні сидячи діти приймають «позу кравця» — згинають і руки, і ноги, підтискаючи останні під себе. Зазвичай обсяг голови менше, ніж у нормі. Може бути виражена мікроцефалія: маленька голова.

З інших неврологічних симптомів можливі порушення м’язового тонусу, судомні напади. Епілептичні напади зазвичай з’являються у віці 1,5 років і призводять до ще більшого прогресування порушень інтелекту.

У частини хворих на фенілкетонурію з’являються мимовільні рухи в кінцівках, тремтіння (гіперкінези). У рухах немає плавності і узгодженості, порушується рівновага.

Крім ряду психічних та інтелектуальних змін, фенілкетонурію характеризують наступні симптоми:

  • специфічний «мишачий» запах (або запах цвілі) від дитини: цей симптом характерний тільки для фенілкетонурії. Запах з’являється в результаті виділення продуктів метаболізму фенілаланіну (фенілпіровіноградной, фенилмолочной, фенілоцтової кислоти) через шкіру і з сечею;
  • шкірні прояви: дерматити, екзема, просто лущення (виникають з тієї ж причини, що і «мишачий» запах);
  • пізнє прорізування зубів: у таких дітей перші зуби можуть з’явитися після 18 місяців, емаль недорозвинена;
  • порушення пігментації: у таких дітей зазвичай блакитні очі, дуже світла шкіра і волосся в результаті зниження кількості меланіну (його зміст залежить від метаболізму фенілаланіну). З-за цього у таких дітей спостерігається підвищена чутливість до сонячного світла;
  • вегетативні симптоми: знижений артеріальний тиск, підвищена пітливість, запори, акроціаноз (синюшність кистей і стоп);
  • нерідко фенілкетонурія супроводжується вродженими вадами серця.

Атипові випадки фенілкетонурії, пов’язані з порушенням діяльності інших ферментів, що беруть участь у метаболізмі фенілаланіну, крім розумових змін характеризуються розвитком м’язової слабкості у всіх кінцівках з одночасним підвищенням м’язового тонусу, спастичним тетрапарезом. Також при цих формах розвивається слинотеча, напади підвищення температури.

У дорослих людей, які страждають на фенілкетонурію, можлива поява судомних нападів, порушення координації, тремтіння в кінцівках, погіршення пам’яті та уваги, виникнення депресії. Зазвичай подібні симптоми виникають при недотриманні елімінаційної дієти.

Діагностика

Скринінгові тести на вміст фенілаланіну всім новонародженим проводять у пологовому будинку.

У зв’язку з тим, що фенілкетонурія супроводжується розвитком незворотних розумових порушень, у багатьох країнах світу, в тому числі і в Росії, прийнято використовувати скриниг-методи діагностики. Що це означає? Всім без винятку новонародженим дітям у пологовому будинку проводять експрес-тести на вміст фенілаланіну. Для цього беруть капілярну кров (з п’яти) на 4-5-й день життя дитини (у недоношених на 7-й), наносять на спеціальний паперовий бланк і відправляють в лабораторію, де з певних змін лікар-лаборант робить висновки про вміст фенілаланіну в крові. Негативний тест говорить про відсутність фенілкетонурії.

Якщо тест виявляється позитивним, то тоді проводять додаткові дослідження для визначення вмісту фенілаланіну в крові та сечі (хроматографію, флюориметрию). Концентрацію фенілаланіну в крові та сечі регулярно перевіряють при проведенні лікування, щоб контролювати ефективність дієти і корегувати її в разі необхідності.

Можливе проведення генетичного дослідження для підтвердження мутації в гені, відповідальному за фенілаланін-4-гидроксилазу. Подібне дослідження можливо у якості пренатальної діагностики, тобто на етапі вагітності (беруть навколоплідні води шляхом пункції). Це інвазивне дослідження роблять за суворими показаннями (наприклад, наявність хворого на фенілкетонурію дитини в сім’ї). Виявлення генетичного дефекту у плода дозволяє перервати вагітність.

Лікування фенілкетонурії

На сьогоднішній день найбільш ефективним і поширеним способом лікування фенілкетонурії є елімінаційна дієта: дієта з виключенням продуктів, що містять фенілаланін. Якщо її суворо дотримуватися в перші роки життя дитини, коли розвиток нервової системи ще триває, то можна виростити здорового і повноцінного людини. Дуже важливо виняток фенілаланіну саме в перший рік життя, коли найбільш активно розвивається нервова система. Якщо елімінаційна дієта призначається після року, розумові порушення не виліковуються. Кожен місяць першого року життя без застосування дієти обходиться дитині безповоротною втратою близько 4 балів IQ. Зазвичай достатньо дотримуватися дієти до 16-18 років, після цього віку організм стає менш чутливим до токсичної дії фенілаланіну, і можливе розширення раціону харчування. Включення нових продуктів необхідно проводити під контролем вмісту фенілаланіну в крові. Іноді потрібно довічне суворе дотримання дієти. Вагітним жінкам і жінкам, які планують вагітність, і при цьому хворим на фенілкетонурію, для народження здорової дитини обов’язково суворе дотримання дієти.

Ступінь строгості дієти залежить від концентрації фенілаланіну в крові у дитини. При його рівні до 2-6 мг% (120-360 мкмоль/л) дієта не призначається, вище цього показника – обов’язкова.

Суть дієти полягає у виключенні білкових продуктів.

Відмова від грудного вигодовування не обов’язковий, але в цьому випадку годує мати повинна строго дотримуватися елімінаційної дієти, тому що грудне молоко містить білок (відповідно і фенілаланін). Питання про можливість грудного вигодовування вирішується індивідуально!!!

Фенилкетонурия симптомы и лечениеДля поповнення запасів білка призначають спеціальні суміші, що не містять фенілаланін – Афенилак, Лофеналак, Нофемикс. Після року це Фенилфри, Нофелан, Бигрофен, Тетрафен, МД міл ФКУ-3 та інші. В якості прикорму призначають овочеве і фруктове пюре, фруктові киселі, безбелковые каші (рисова, кукурудзяна). Після 6 місяців можна застосовувати спеціальні напої Лопрофин, Нутриген та інші, їсти макаронні вироби, безбілковий хліб.

У Росії забезпечення лікувальним харчуванням дітей, хворих на фенілкетонурію, за законом безкоштовне.

Хворим на фенілкетонурію протипоказані наступні продукти: м’ясо, риба (і морепродукти), горіхи, сир, твердий сир, бобові, яйця, вироби з пшеничного борошна, гречана і манна крупа, вівсяні пластівці.

Під час призначення елімінаційної дієти необхідний суворий контроль вмісту фенілаланіну в крові: перші 3 місяці життя – щотижня, від 3-х місяців до року – щонайменше раз на місяць, від року до 3-х років – 1 раз в 2 місяці. Прагнуть до вмісту фенілаланіну 2-6 мг% у молодших дітей, після 10 років – до 10 мг%. Обов’язково спостереження у дитячого психоневролога.

Фенилкетонурия симптомы и лечениеКрім елімінаційної дієти періодично призначаються комплекси вітамінів і мінералів. Якщо є судомні напади, необхідно застосування антиконвульсантів (Депакин, Клоназепам та інші). Багатьом з таких дітей показаний масаж, лікувальна фізкультура. Можливе використання засобів фізіотерапії для корекції м’язового тонусу.

Атипові форми фенілкетонурії не піддаються лікуванню елімінаційної дієти. У цьому випадку показано застосування гепатопротекторів, антиконвульсантів, препаратів з Леводопою (для корекції гіперкінезів), 5-оксітріптофана, Тетрагідробіоптеріна (ДОД 4). Ці форми фенілкетонурії мають гірший прогноз для життя і тим більше інтелектуального розвитку.

На сьогоднішній день розробляються нові напрямки в лікуванні фенілкетонурії. Серед них варто відзначити наступні:

  • використання замісної терапії фенилаланинлиазой (PAL) – рослинним ферментом, расщепляющим фенілаланін до нетоксичних сполук;
  • генна інженерія (введення штучно створеного нормального гена, відповідального за фенілаланін-4-гидроксилазу);
  • метод «великих нейтральних амінокислот» — зменшення всмоктування фенілаланіну з їжі і надходження в головний мозок за допомогою спеціальних препаратів.

Поки ці сучасні розробки не мають широкого застосування, але деякі дослідження, підтверджують їх ефективність, вже проводяться.

Материнська фенілкетонурія

Якщо жінка, хвора на фенілкетонурію, при плануванні вагітності і при її настанні не дотримується дотримання дієти, то це відбивається на розвитку її дитини. Потомство таких жінок має затримку внутрішньоутробного розвитку та вроджені вади розвитку: вади серця, аномалії розвитку головного мозку, сечового міхура, мікроцефалію, аномалії лицевого скелета (міжгір’я).

Щоб запобігти патологічні зміни у дитини, таким жінкам необхідно дотримуватися елімінаційної дієти до зачаття і всю вагітність. Дефіцит білка заповнюється за рахунок спеціальних білкових сумішей без фенілаланіну.

Таким чином, фенілкетонурія – це генетичне порушення амінокислотного обміну, що при пізній діагностиці призводить до розвитку виражених інтелектуальних порушень у дитини. Скринінг цього захворювання в пологових будинках дозволяє діагностувати його в перші тижні життя і вчасно призначити лікування. Основним методом в даний час є призначення елімінаційної дієти, яка дозволяє зберегти інтелект маленькому чоловічкові, а значить, зберегти здоров’я, що забезпечить повноцінне існування протягом усього життя.